美杜莎的最早原始形象，是公元前31世纪的文物上的图案所记载。在色萨利地区，有公元前31世纪的面具出土，上边刻有一个怪兽头颅。这种头颅怪物，在希腊神话演变过程中，逐渐成为了拥有身体的完整怪物形象。
美杜莎的父亲是海怪之父福耳库斯，母亲是海怪之母刻托。传说中，美杜莎三姐妹是一种天生的蛇发、野猪牙、青铜手的怪物。三个怪物中，两个姐姐都力量强大，能够永生，只有美杜莎力量最差，不能永生。美杜莎是波塞冬的情人之一，在赫西俄德《神谱》中，美杜莎与波塞冬躺在草地上彼此交合，另有说法是欧里庇得斯《伊翁》中记载，戈耳工是一种盖亚所生的怪物，用来对抗诸神，残害人类，这个戈耳工被雅典娜除掉。但《伊翁》中所提到的由盖亚所生的戈耳工，名字并不叫美杜莎。美杜莎是可怕的怪物，英雄珀尔修斯的母亲被人威胁，珀耳修斯只能奉命来取怪物美杜莎的头颅。在寻找怪物美杜莎的途中，赫耳墨斯和雅典娜帮助了珀耳修斯。
美杜莎作为希腊神话中的怪物，眼睛具有魔力，看到她眼睛的人会被变成石头。她被珀耳修斯用反光的盾和镰刀所斩杀，割下了头颅。珀耳修斯将怪物头颅献给英雄的保护女神雅典娜，雅典娜把她的头颅镶嵌在了自己的一面盾牌上。其被斩下头颅的身躯则从断口处跃出飞马珀伽索斯（后来变成飞马座）及巨人克律萨俄耳。
美杜莎的父母二人都是海神蓬托斯与地母盖亚所生。蓬托斯作为海洋本体，生下了众多海神，代表海洋的不同面。陶玛斯是代表海洋温和一面的海神，他的后代都是海仙女；福耳库斯是代表海洋恐怖一面的海神，他的后代都是海怪。
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